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免疫治療已成為胃腸腫瘤治療的關(guān)鍵策略之一。然而，傳統(tǒng)生物標(biāo)志物如TMB和MSI在區(qū)分免疫治療獲益人群方面存在一定局限，因此探索新的免疫治療相關(guān)靶點迫在眉睫。PREX2（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸依賴性Rac交換因子2）在腫瘤發(fā)生及腫瘤微環(huán)境調(diào)控中扮演重要角色，深入研究其在胃腸道腫瘤免疫治療中的作用，有望為精準(zhǔn)治療提供新的思路和依據(jù)。
近期，允英醫(yī)療旗下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與伴隨診斷重點實驗室、分子醫(yī)學(xué)診斷研究院聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，利用允英醫(yī)療自主研發(fā)的DNAplus高效DNA提取技術(shù)和AllNGS精準(zhǔn)液相雜交捕獲Panel-639，成功構(gòu)建了中國人群胃腸腫瘤患者的分子特征圖譜，并首次提出PREX2突變可作為結(jié)直腸癌免疫治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。相關(guān)研究成果以題為“Unraveling the Role of PREX2 Mutations as a Biomarker for Immunotherapy Response in Colorectal Cancer ”的論文形式，正式發(fā)表于SCI期刊《Cancer Biomarkers》（影響因子IF = 1.9，DOI：10.1177/18758592251380454），該論文的通訊作者為海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院肛腸外科的王志國主任以及允英醫(yī)療首席執(zhí)行官張道允博士 1。
本研究回顧性納入了1764例胃腸腫瘤患者（包括1385例結(jié)直腸癌和379例胃癌），所有患者均提供了福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織及配對血液樣本。研究采用覆蓋639個腫瘤相關(guān)基因的大Panel下一代測序技術(shù)（NGS），對全外顯子及部分內(nèi)含子區(qū)域進行靶向測序，并同時檢測PD-L1表達水平。重點圍繞PREX2基因，整合多維度數(shù)據(jù)，系統(tǒng)評估了PREX2突變在患者中的分子特征及其與免疫治療預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)。
結(jié)論一：PREX2突變與腸癌中TMB/MSI水平顯著相關(guān)
在結(jié)直腸癌中，PREX2突變型患者相比野生型患者，TMB和MSI的得分顯著更高，且TMB-H和MSI-H患者的比例也明顯更高（圖1）。這一趨勢在胃癌中也有所體現(xiàn)，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。結(jié)果表明，PREX2突變對胃腸道腫瘤TMB/MSI的影響具有癌種特異性，尤其在結(jié)直腸癌中更為顯著。
圖1. 結(jié)直腸癌中PREX2突變對TMB和MSI的影響
結(jié)論二：PREX2突變腸癌呈現(xiàn)特征性突變譜與通路改變
在結(jié)直腸癌中，PREX2突變具有獨特的突變特征，相對PREX2野生型患者，廣泛激活Wnt/β-catenin、TGFβ、TOR、TRK、PI3K、NOTCH、NFKβ、細(xì)胞周期、免疫等多個腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)信號通路（圖2A-C）。而在胃癌中，突變譜及SNV類型變化不明顯，僅發(fā)現(xiàn)RTK信號通路突變頻率有所上升。
圖2. PREX2突變在結(jié)直腸癌與胃癌中的基因突變特征差異
結(jié)論三：PREX2突變腸癌顯示更強免疫激活與治療響應(yīng)
在結(jié)直腸癌中，PREX2突變可促進多個免疫相關(guān)通路（如抗原加工、NK細(xì)胞毒性）的富集，顯著提高PD-L1及多個免疫檢查點分子的表達，增強T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞等免疫細(xì)胞浸潤，并顯著提升免疫評分（圖3A）。相反，在胃癌中未觀察到免疫通路的顯著富集，PD-L1高表達比例甚至下降，僅少數(shù)免疫基因表達發(fā)生變化，免疫浸潤水平差異有限（圖3B）
圖3. PREX2突變對結(jié)直腸癌和胃癌PD-L1表達及免疫浸潤水平的影響
進一步的藥物敏感性預(yù)測分析顯示（圖4），PREX2突變可顯著提升結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗和硼替佐米的敏感性；而在胃癌中，這兩種藥物的敏感性未見明顯改變。
圖4. PREX2突變對CRC和GC中西妥昔單抗和硼替佐米敏感性的影響
總體來看，在結(jié)直腸癌中，PREX2基因突變與TMB、MSI以及PD-L1表達上調(diào)顯著相關(guān)，表明該突變在調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。從機制上進一步揭示，PREX2突變的結(jié)直腸癌呈現(xiàn)出多條免疫通路激活增強和獨特的免疫細(xì)胞浸潤特征，表現(xiàn)出更為顯著的免疫原性表型。盡管在胃癌中也檢測到PREX2突變，但其對免疫微環(huán)境的影響與腸癌存在差異，提示該突變的作用具有癌種情境依賴性。這些發(fā)現(xiàn)共同支持PREX2突變作為結(jié)直腸癌免疫治療中一種潛在的生物標(biāo)志物，為基于免疫檢查點抑制劑的精準(zhǔn)患者分層提供了新依據(jù)。
參考文獻：
1. Peng H, Yang P, Wang X, et al. Unraveling the role of PREX2 mutations as a biomarker for immunotherapy response in colorectal cancer. Cancer Biomark. 2025;42(9):18758592251380454. doi:10.1177/1875859225138045
注：本文內(nèi)容不構(gòu)成最終臨床建議，請以臨床醫(yī)生診療建議為準(zhǔn)。
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允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過近百項由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會等機構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會(College of American Pathologists，CAP)認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證、獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計為超三十萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻力量。
